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脑梗死与阿司匹林的关系

【关键词】阿司匹林抵抗 脑梗死 血小板聚集

阿司匹林是心脑血管疾病二级预防的首选用药。有研究报道，阿司匹林可使各类栓塞及血栓的发生率下降25%[1]。阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)通常是指阿司匹林治疗未能达到预期的生物学效应(如抑制血栓素的生物合成、抑制血小板聚集、使出血时间延长)或没有预防动脉硬化血栓事件的现象[2]。本研究旨在通过病例的对照研究，明确阿司匹林抵抗与脑梗死的关系，以及与高血压、糖尿病等其他脑梗死危险因素的关系，从而对脑梗死的个体化治疗及预防提供新的方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象 脑梗死组：筛选2009年3～12月期间在我院神经内科住院的脑梗死患者150例，男80例，女70例，平均年龄(62.5±4.8)岁。其中高血压患者138例，糖尿病患者56例，男性吸烟者68例，女性吸烟者6例。以上病例均符合全国第四届脑血管疾病会议修订的诊断标准[3]，有典型临床表现，并经头颅CT或MRI证实。对照组：筛选2009年3—12月期间在我院其他科室住院的非脑梗死老年患者以及健康体检者共92例，男54例，女38例，平均年龄(62.5±4.2)岁。其中高血压患者58例，糖尿病患者20例，男性吸烟者34例，女性吸烟者2例。两组1个月内均未用过其他影响血小板功能的药物如氯吡格雷、双嘧达嗅等，也没有严重肝、肾以及造血系统疾病。两组人群中均排除了严重冠心病患者。为了便于研究分析和避免偏倚，人选人群均为老年人，并设定其年龄匹配，年龄差异无统计学意义。

1.2方法

1.2.1 标本采集 ①血样采集：实验组及对照组均采集肘静脉血3mL，入院2d内完成首次采集，所有患者均于晚上临睡前1次顿服阿司匹林100mg，连服10d，而后24 h内完成第2次采集;②尿样采集：实验组及对照组人群在连续服用阿司匹林10d后，均留取清晨中段尿3mL左右送检。

1.2.2 血小板聚集试验(比浊法) 所有血样标本均加枸橼酸盐0.5mL抗凝。将标本先用离心机1000转/min离心8min，提出富血小板血浆，再用3000转/min离心15min，制备贫血小板血浆，用贫血小板血浆做空白对照组，所用诱导剂及终浓度按说明书分别为二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)10μmol/L、花生四烯酸(arachidonic acid，AA)500μmol/mL。分别进行不同诱导剂的血小板聚集实验，记录最大血小板聚集率(maximal aggregation ratio，MAR)。以上操作在2 h内完成。

1.2.3 尿样实验检测 所有留取晨尿均用Elisa试剂盒进行尿1l一脱氢一血栓素B2，(尿11-DH-TXB2)检测。设定好空白孔，6个不同浓度的标准孔和质控孔，严格按照试剂盒说明书操作，终止反应后，用空白孔标定空白，在405 nm处立即读板。

1.2.4 评价标准 阿司匹林抵抗(AR)：即用ADP诱导使MAR≥70%，用从诱导使MAR≥20%，尿11-DH-TXB2含量超过1000pg/mL。阿司匹林半抵抗(aspirin semi-resistance，ASR)符合生化阿司匹林抵抗条件之一即可[4-6]。

1.3 统计学方法 所有资料均用SPSS 13软件分析，连续变量用x-±S表示，计量资料数据分析采用方差分析;计数资料数据分析采用X2检验。检验水准a=0.05。

2 结果

2.1 生化阿司匹林抵抗检测结果 在所有实验人群中，AR共有14例，其中女8例，男6例，均出现于脑梗死组，总发生率5.79%;ASR共56例，其中女性34例，男性22例，总发生率23.14%，两者相加的总发生率为28.93%。其余均为阿司匹林敏感(aspirin sensitivity，AS)者。

2.2 AR、ASR与脑梗死其他危险因素比较 具体结果见表1。从表1中可以看出，在AR+ASR与AS两组间，年龄、高血压、糖尿病及吸烟者无统计学差异(P>0.05);而两组间性别有统计学差异，在女性中AR+ASR则更常见(P<0.01)。

Table 1 Comparison of the other risk factor in groupwith AR and ASR

表l AR及ASR与其他危险因素的比较

AR+ ASR Compared with the AS group，P<0.01 与As组比较，P<0.01

2.3 病例组及对照组之间AR、ASR与AS比较结果病例组AR共14例(9.33%)，ASR共44例(29.33%);对照组未见AR，ASR共12例(13.04%)。将AR与ASR合并分析，两组间比较有统计学差异(P<0.001)，计算OR=4.21(95%CL：2.59～6.85)。 3 讨论

阿司匹林抵抗一般指两方面：一是口服阿司匹林后难以预防缺血性血管事件的发生，称作“临床阿司匹林抵抗”;二是针对一种或多种血小板功能试验，阿司匹林难以产生预期效应，称作“生化阿司匹林抵抗[7]。但是，心脑血管疾病一般为多病因、多危险因素的疾病，通常难以用单一药物预防，所以从临床实用角度上看，目前研究所指一般均为生化阿司匹林抵抗。本实验亦是如此。目前尚未完全清楚阿司匹林抵抗的机理，现在认为可能机制有以下几个方面：①与环氧合酶一I(eycloxygenase—l，COX.1)多态性有关：Macchi等[8]认为COX-l基因多态性可使其对阿司匹林产生的抑制效果的敏感性不均一，这可能是某些患者产生阿司匹林抵抗的结构学基础;②阿司匹林用量不足：如Cox等[9]认为，在高PH值的小肠环境中，阿司匹林的吸收减少，生物利用度降低，从而导致抗血小板作用不足;③血小板II b/Ilia糖蛋白多态性：单核苷酸多态性可能促进了阿司匹林抵抗。因为阿司匹林是心脑血管疾病的首选预防用药，所以临床研究多集中在其与心脑血管疾病的关系上。如Gum等[10]研究认为，阿司匹林抵抗在固定人群中可以增加3倍以上的心血管事件的发生几率。而Krasopoulos等[11]汇总了近年来阿司匹林抵抗与心血管疾病的主要研究报道并分析后认为，阿司匹林抵抗的患者会增加重要心血管疾病的发病危险。但目前研究仍以欧美人种为主，以汉族人群为研究对象的仍然较少，而且相对集中于心血管疾病，以脑梗死患者尾研究人群者亦少见。所以在我国仍需进一步研究。