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试论从肾脏角度认识全身炎症反应综合征

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2014-11-23

全身炎症反应综合征的治疗措施[4]

SISR表明机体存在过度炎症(inflammation)反应, 进一步发展将会导致败血症和MODS。 SIRS本身并无特异性临床表现, 但积极干预SIRS的进展是预防MODS的重要环节。 SIRS无直接的实验室参数, 通常用一些基本的生命指标预示SIRS是否存在, 这些指标包括① 体温>38 ℃或<36 ℃; ② 脉搏>90次/min; ③ 呼吸急促, 呼吸频率>20次/min或PaCO2<4.3 kPa(32 mmHg); ④ WBC>12×109/L或<4×109/L, 或未成熟粒细胞>0.10。

早期认识SIRS, 通过调控炎症反应, 阻断其发展, 可能是预防和治疗MODS的关键。 因此, 除了经典的抗感染、 器官功能支持疗法, 以及进一步监测患者的血乳酸水平、 动脉血酮体比率(AKBR)、 混合静脉血氧饱和度、 胃肠粘膜pH值、 心输出量和氧运输与氧消耗参数外, 近年来主要有以下新疗法, 有的还处于实验研究阶段。

细胞因子疗法 主要包括拮抗炎性介质释放和阻断其细胞毒作用, 补充细胞因子等。

1. 血浆IL-1受体拮抗剂: 血浆IL-1先与IL-1受体结合, 阻断靶细胞受体与相应的细胞因子结合, 使信息转录无法启动, 有效减弱宿主对感染和炎性损害的反应。 但需在炎症早期使用, 可能效果最好。

2. 阻断瀑布反应: 在细胞水平阻断有害细胞因子的瀑布反应, 中止瀑布反应中很多诱导转录的单一信号传递。 核因子(NF-κB)在细胞因子瀑布反应中起中心作用, 特别是在调节急性炎症产生的细胞因子(TNFα、 IL-1β、 IL-6、 IL-8)中有重要作用。 由于氧化作用能活化NF-κB, 则抗氧化作用可以阻断NF-κB依赖的细胞因子生成。

3. 抗TNF抗体: 重组人抗TNF抗体对G+和革兰阴性(G-)细菌感染、 巨噬细胞过度活跃的炎症反应均有作用, 但需在发生损害前或发生时立即应用。 目前临床研究未观察到肯定疗效, 其原因可能有: ① TNF-α是感染早期释放的介质, 且半衰期极短, 患者入院时常错过治疗时机, 难以有效地利用被动免疫阻断TNF-α的效应; ② TNF-α主要通过自分泌和旁分泌释放, 在组织局部发挥作用, 静脉应用TNF-α单克隆抗体到达组织内部中和TNF-α结合的可能性小; ③ TNF-α与其受体具有很高亲和力, 使TNF-α单克隆抗体可能难以发挥作用。

4. 抗炎症介质: 已发现可溶性TNF-α受体Ⅰ、 可溶性TNF受体Ⅱ, 可溶性IL-6受体、 纤毛反应因子(ciliary reactive factor)、 细菌通透性蛋白(BPIP)、 IL-13、 IL-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用, 能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。 有作者发现, 患者病情好转或恶化与炎症介质和抗炎症介质之间的平衡状态有关, 因此, 应用抗炎症介质作为细胞因子的调节剂, 下调或纠正炎症介质的产生和功能, 可望阻止SIRS的发展并预防MODS的发生。

IL-10、 IL-13、 IL-4、 TGF均是抗炎症介质, 可作为细胞因子的免疫调节剂治疗SIRS和脓毒休克。 Mucham发现, IL-10与IL-13、 IL-4一样可以对小鼠由LPS诱导的致死性内毒素血症具有保护作用, 这种保护作用是通过减少炎症介质TNF-α、 TNF-γ及IL-12的产生来实现。

细胞因子的应用时机直接影响疗效, 需在早期使用以阻断炎症介质释放。 抗炎症介质治疗应在多水平多层次同时进行, 才能获得预期疗效。 同时使用LPS-单克隆抗体和各种介质的单克隆抗体, 要比只使用LPS-单克隆抗体或TNF-α单克隆抗体疗效要好, 存活率高。

拮抗内毒素

1. 单克隆抗体及多克隆抗体: 近年研制了多种拮抗内毒素的单克隆抗体及多克隆抗体, 已在实验和临床上应用, 然而有些抗体只对某种菌型产生的内毒素有拮抗作用, 因而限制了临床应用。 动物实验证明, 利用大肠杆菌诱导得到的多克隆抗体治疗G-细菌感染, 存活率明显高于对照组。 Centoxin是抗脂质A的单克隆抗体, 治疗500多例G-细菌感染患者, 结果表明, 治疗组病死率明显低于对照组。 但体外研究发现Centoxin无中和内毒素活性作用, 其疗效还有待证实。

2. 透析: 多粘菌素B与透析器空心纤维结合有吸附内毒素作用。 多粘菌素B-聚砜膜与脂多糖(LPS)脂质A有很强的亲和力, 明显降低LPS介导的介质(TNF-α、 IL-1)释放, 临床应用有明显效果。 Tetta报道, 先把血浆分离出来, 再通过一个树脂罐, 能全部清除IL-1ra、 IL-1β和IL-8, 清除40%~80%的TNF-α。

3. 半乳糖: 有直接对抗内毒素的作用, 已用于临床。

4. 细菌通透性增加蛋白(BPIP): 存在于中性粒细胞嗜天青颗粒中, 与LPS的脂质A具有高亲和力, 明显抑制LPS介导的TNF-α等炎症介质释放, 防止组织损伤。 Marian等利用分子克隆技术获得重组BPIP, 也具有强大的抗LPS作用, 对注射LPS的小鼠有明显的保护作用, 病死率从100%降至6.25%, 有可能成为阻断SIRS的有效治疗手段。

5. CD14单克隆抗体: 可阻断LPS与单核细胞表面受体CD14的结合, 阻止单核细胞激活, 对内毒素血症动物有保护作用, 但尚处于实验阶段。

抗氧化剂和氧自由基清除剂 常用的有别嘌呤醇、 维生素C、 谷胱苷肽、 维生素E、 维生素A、 超氧化物歧化酶(SOD)、 过氧化氢酶、 黄嘌呤氧化抑制剂、 雷米替丁等药物, 能抑制缺血再灌注组织释放的氧自由基, 从而抑制一系列瀑布反应, 对SIRS的防治有一定作用, 尤其SOD、 别嘌呤醇, 已用于临床治疗ARDS。

非类固醇抗炎药物 环氧化酶抑制剂(阿司匹林、 布洛芬)通过抑制环氧化酶活性, 减少血栓素A2和前列腺素(PG)合成, 减轻脏器损害。 前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸环化酶, 使cAMP增高, 抑制TNF-α基因转录, 降低mRNA蓄积, 从而抑制TNF-α释放。 因此凡能影响PGE2水平的药物, 如己酮可可碱、 多巴酚丁胺、 布洛芬等均能抑制TNF-α释放。 布洛芬是目前唯一能安全用于临床的抗介质药物, 能抑制PG合成, 抑制TNF-α等细胞因子释放, 但该药对胃肠粘膜刺激大, 有时可诱发消化道出血, 需加用粘膜保护剂。 同类药还有美舒宁、 萘普生、 消炎痛等。

糖皮质激素 激素具有抗炎症作用, 至少部分是由于刺激抑制因子(1-κB)合成, 后者能稳定胞浆NF-κB。 认为小剂量激素能明显抑制TNF-α等细胞因子的释放, 临床上表明激素能减少细胞因子的生成和减轻感染器官的衰竭。 适宜在早期给抗生素同时使用可获疗效, 这是由于抗生素杀伤细菌时释放大量LPS, 激素可有效阻断LPS介导的细胞因子表达。

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