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浅析治疗心绞痛药硝酸盐类药物的合理使用

【摘要】硝酸盐最主要的作用是同时降低前负荷，轻微降低后负荷以及扩张心膜外大冠状动脉。其他如对血小板、前列腺素和心肌细胞的作用还不能确定与减少心肌缺血有关。

【关键词】缺血性疾病 硝酸盐类

硝酸盐类作为外源性一氧化氮供体用于治疗心绞痛已有125年的历史。其在体内迅速转化成一氧化氮，激活平滑肌细胞和血小板内的鸟苷酸环化酶，生成环磷酸鸟苷(cGMP)，进而扩张血管并抑制血小板聚集。正常生理情况下受到一些刺激(特别是剪应力)后，血管内皮细胞释放内源性舒张血管的一氧化氮。人们推测，即使在内皮细胞受损或功能障碍时，一氧化氮供体也能促进血管舒张，但这一假说尚未得到证实。没有临床资料支持硝酸盐可以有效代替内源性一氧化氮改善内皮功能障碍，而且众多的资料表明，硝酸盐可导致内皮细胞功能障碍。

1 硝酸盐的适应证

硝酸盐用于治疗各种心绞痛，包括急性劳力性心绞痛(舌下或口腔喷雾NTG)，稳定型心绞痛(口服、局部或口腔喷雾)，不稳定型心绞痛(静脉注射、局部或口腔喷雾)，急性心肌梗死(静脉);也可用于治疗充血性心力衰竭(静脉、局部或口腔喷雾)。

2 治疗充血性心力衰竭

联合长效硝酸酯类和肼屈嗪是最早选用的用于治疗慢性心力衰竭的血管扩张药物。多项研究表明使用硝酸盐类可短期获得血流动力学益处，包括降低左室充盈压(左心室舒张末压的肺毛细血管楔压)并降低肺动脉压，仅伴轻微血压改变。在心力衰竭的治疗中，需应用比治疗心绞痛更高的剂量(比如口服60～90mg ISDN)。

3 硝酸盐耐药机理及其临床验证

3.1药效动力学变化 目前认为血中亚硝酸异山梨醇酯(ISDN)的持续高水平是NT的原因。进一步研究表明NT是因血管内皮细胞形成一氧化氮(NO)过少所致[1]。

3.2神经内分泌体液学说 Packer认为,应用Nitrate后血管扩张血压下降，压力反射兴奋，激发了神经反射调节，体内儿茶酚胺分泌增多，肾素-血管紧张素活化，血管加压素分泌增多，从而使血管收缩，硝酸酯的扩血管作用被部分抵消，即出现耐药。而Roth等在输注NTG24小时后，对产生或未产生耐药的心衰患者用药前后血浆肾素、肾上腺素、去甲肾上腺素进行测定，结果无任何差异。这些相互矛盾的报道，以及后来人们应用转移酶抑制剂(ACEI)逆转NT的疗效观察表明ACEI并不能改善NT的资料，均说明神经内分泌机理在NT中的作用,是值得怀疑的。 3.3巯基或细胞色素P450耗竭学说 Nitrate必须经生物转化和活化才能发生效应，这一过程是通过与巯基发生反应而产生的，其反应产物S-亚硝基硫醇和NO激活鸟苷酸环化酶，此酶促进环磷酸鸟苷(cGMP)形成，cGMP可通过多种机理降低细胞内游离钙并促使收缩蛋白对钙的敏感性降低进而引起血管扩张。因此有人认为,NT是由于疏基耗竭的缘故(巯基耗竭学说)。但当详细地对细胞内疏基分析时，却未显出与耐药有关的疏基耗竭。也有试验发现，疏基供体NAC或蛋氨酸并非都成功地逆转了NT。尽管如此，巯基耗竭假说仍是目前最热门的学说。

3.4超氧化物阴离子在耐药中的应用 研究发现在耐药血管中超氧阴离子O-2的水平二倍于非耐药组织。这表明在硝酸盐耐药血管的内皮，确实存在一个O-2产生的主要来源，O-2可迅速抑制NO形成高度活性的过硝酸盐(ONOO-)。ONOO-半衰期更短，有刺激环鸟苷酶作用。用一种脂质体的超氧化歧制剂孵化耐药血管后耐药性可被逆转。

3.5耐药血管对收缩物质的敏感性增加 研究证实，大剂量NTG增加了血管对许多血管收缩剂的敏感性，除交感神经递质(肾上腺素、去甲肾上腺素)外，还包括血管紧张素Ⅱ、5-羟色胺、氯化钾。实验表明[2]，NTG连续治疗可增加内皮素-1(ET-1)的水平，但机制未明，而局部(自分泌)ET-1可增加血管对以上各种血管收缩物质的敏感性。在对照组的血管上加以ET-1也可显著增加它对AT-Ⅱ、5-羟色胺和氯化钾及儿茶酚胺的收缩反应，这种反应与用NTG连续治疗3天后的活体血管的对收缩物质的高度反应性、敏感性酷似。

4 硝酸酯类药物和5-磷酸二酯酶抑制剂

5-磷酸二酯酶抑制剂和硝酸盐药物合用时的不良药 作用为低血压，主要是由于血液NO水平升高及cGMP降解水平降低所致。因此患者接受5-磷酸二酯酶抑制剂治疗时禁忌使用硝酸酯类药物，包括舌下含服和经皮硝酸甘油贴剂。从开始服用5-磷酸二酯酶抑制剂药物到硝酸酯类药物被完全清除的时间不定，取决于使用的药物类型。在此期间同时给予硝酸酯类药物和5-磷酸二酯酶抑制剂为绝对禁忌。

参 考 文 献

[1]Chung SJ,Fung HL.Relationship between nitroglycerin-induce vascular relaxation and nitric oxide production;probes with inhibitors and tolerance development.Biochem pharmacol,1993,45;157.

[2]Munzel T,Giaid A,Kurz,et al.Evidence for a role of endothelin 1 and protein kinase C in nitroglycerin tolerance.Pro Natl Acad USA,1995,92∶5244.

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